El autismo es un trastorno del neurodesarrollo (TND) que se caracteriza por el compromiso en la interacción social y la comunicación. Aunque el autismo se puede diagnosticar a cualquier edad, se conoce como un “trastorno del desarrollo” porque generalmente los síntomas aparecen durante los primeros dos años de vida [1]. Por lo general, se utiliza el término “espectro” para describir el autismo porque existe una amplia variación en el tipo y la gravedad de los síntomas que experimentan las personas con estos trastornos, pues ocurren en todos los grupos étnicos, raciales y económicos. Si bien pueden durar toda la vida, los tratamientos y servicios pueden mejorar los síntomas de las personas con trastornos del espectro autista [2].

Su prevalencia se estima en 1 de cada 58 personas, con claro predominio en varones con una relación promedio de 4 a 1, que podría explicarse por las bases genéticas. Al ser un trastorno de base neurobiológica se encuentra asociado a cambios complejos en la sinaptogénesis y en la conectividad neuronal, con alta heredabilidad, de etiología heterogénea, en la que se incluyen factores genéticos, inmunológicos y ambientales [3].

Las personas con autismo pueden padecer otras condiciones médicas y psiquiátricas las cuales se asocian con cierta frecuencia, y le confieren una heterogeneidad clínica. Estudios previos han demostrado que entre un 30-40% de los casos coexiste con discapacidad intelectual, compromiso del lenguaje, dificultades motoras y baja coordinación en sus movimientos, disfunciones sensoriales (hiper o hiposensibilidad) a la percepción de estímulos auditivos, táctiles, visuales o gustativos y epilepsia en un 30% de los casos [4]. Otras comorbilidades que también se han identificado son catatonía, mutismo, trastornos del humor, ansiedad, depresión, trastornos obsesivo compulsivo y trastorno del déficit de atención e hiperactividad (TDAH) [5].

En relación con las bases genéticas, el reconocimiento de entidades específicas posibilita definir las formas sindrómicas genéticas (entidades médicas específicas con un fenotipo orientador), separándolas de las formas no sindrómicas o sin fenotipo orientador [6].

- Formas sindrómicas: son aquellas en las cuales se puede identificar entidades genéticas que están fuertemente asociadas a trastornos del espectro autista. Mediante hibridación genómica comparativa por arreglo (CGHa) se estima que en un 30% de los casos se puede identificar alguna condición médica relacionada al autismo [7]. Las anomalías cromosómicas se presentan en el 3-5% de los casos, por ejemplo, Síndrome de Down, Williams, Angelman, Turner, Phelan McDermid, entre otros. Cuando los estudios CGHa habituales no muestran evidencias patológicas, se debe utilizar la secuenciación masiva o de última generación.

- Formas no sindrómicas o sin fenotipo orientador: en este caso, la secuenciación masiva representa la base de los estudios con utilidad diagnóstica en trastornos del espectro autista. Estos estudios incluyen la secuenciación del genoma completo, la secuenciación del exoma total individual (solo el paciente) o en trío (incluye a los progenitores) y análisis de paneles personalizados.

En la actualidad, estos últimos son los más utilizados debido a su menor costo y mayor rentabilidad diagnóstica. Cabe destacar que la interpretación de los resultados debe realizarse en forma interdisciplinaria, junto a médicos genetistas, biólogos, microbiólogos, bioinformáticos y bacteriólogos capacitados en esta área, para diferenciar las variantes patológicas de las variantes de significado incierto y las benignas [8].

GENES RELACIONADOS A LOS TRASTORNOS DEL ESPECTRO AUTISTA

Estudios de secuenciación masiva realizados en cohortes de familias con historia de trastornos del espectro autista permitieron identificar más de 100 genes relacionados con esta condición. Por ejemplo, la mayoría de las variantes de novo se presentan en los genes NRXN, PTEN, SHANK1, SHANK2, SHANK3, ARID1B, KMT2C, CHD2, TBR1, CHD8, SCN2A, KATNAL2, entre otros. La mayoría de ellos están vinculados con la sinaptogénesis y muchos de ellos asociados a discapacidad intelectual y/o encefalopatías epilépticas [9].

En la figura 1, se muestran en rojo los genes en los cuales se identificaron variantes de novo y en azul se muestran los controles [10]. En el caso de los individuos que muestran variantes de novo, es decir, aquellas que están presentes en el paciente, pero que no fueron heredadas de sus padres, se observa una mayor gravedad clínica con menor coeficiente intelectual. Por otro lado, aquellas formas heredadas poseen contrariamente menos gravedad de síntomas y mayor coeficiente intelectual [11].

En un esfuerzo mundial por entender la asociación de múltiples genes con este trastorno, desde el año pasado se ha desarrollado un estudio multicéntrico entre instituciones como Johns Hopkins University, Mass General Hospital, Imperial College of London, Utrecht University y Galway University. Este proyecto cuenta con una financiación de más de 14 millones de euros, en el cual se analizan factores ambientales, microbioma, metaboloma y características genéticas en pacientes con trastornos del espectro autista, a través de la plataforma OmnomicsNGS de Euformatics con el fin de identificar las bases moleculares de la progresión de la enfermedad, marcadores pronósticos y nuevos blancos terapéuticos [12].

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[1] Lord, C., Brugha, T.S., Charman, T. et al. Autism spectrum disorder. Nat Rev Dis Primers 2020; 6 (5) https://doi.org/10.1038/s41572-019-0138-4

[2 - 4] Vasquez, et al. Autism spectrum disorder review: diagnosis and treatment update. Rev Mex Neuroci 2017;18 (5).

[5] Taurines, et al. ADHD and autism: differential diagnosis or overlapping traits? A selective review. Atten Defic Hyperact Disord. 2012 Sep;4(3):115-39.

[6] Arberas, et al. Autismo, aspectos genéticos y biológicos. MEDICINA 2019; 79(1): 16-21

[7 - 8] Fernandez, et al. Syndromic autism spectrum disorders: moving from a clinically defined to a molecularly defined approach. Dialogues Clin Neurosci. 2019; 19(4): 353- 371.

[9-11] Sanders, et al. Next-Generation Sequencing in Autism Spectrum Disorder. Cold Spring Harb Perspect Med 2019; 9: a026872

[12] Autio, et al. Genome, Environment, Microbiome and Metabolome in Autism (GEMMA) Study Design: Biomarkers Identification for Precision Treatment and Primary Prevention of Autism Spectrum Disorders by an Integrated Multi-Omics Systems Biology Approach. Brain Sci. 2020; 16 (10): 743.

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