La hemofilia A y B son trastornos hemorrágicos congénitos ligados al cromosoma X que se caracterizan por la ausencia o el defecto de los factores de coagulación VIII y IX, respectivamente, lo cual induce una generación insuficiente de trombina, enzima clave de la cascada de coagulación para lograr una correcta hemostasia.

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A modo general, la hemofilia se ha clasificado según la gravedad de las manifestaciones hemorrágicas que se correlacionan con el nivel del factor circulante en plasma: grave (<1%), moderada (1-5%) y leve (>5%). Aunque el paciente hemofílico puede sangrar en cualquier localización anatómica, la manifestación clínica más común es la hemorragia intraarticular y muscular, pues cerca del 80% de los episodios hemorrágicos se localizan en rodillas, codos y tobillos. Por otro lado, las manifestaciones hemorrágicas menos frecuentes son el sangrado digestivo, la hematuria, la hemorragia intracraneal y hemorragias tras procedimientos quirúrgicos. 

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Teniendo en cuenta lo anterior, ¿cuál es el objetivo terapéutico de la hemofilia? La respuesta es sencilla, la prevención del sangrado a través de esquemas de profilaxis en el contexto de un abordaje multidisciplinar. Esta profilaxis implica la administración periódica de concentrados de factores VIII o IX por vía intravenosa, lo cual previene la artropatía hemofílica. 

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Desde los años 70, la terapia sustitutiva basada en la reposición rápida y eficaz del factor afectado mediante derivados plasmáticos ha mostrado resultados bastante satisfactorios. Sin embargo, esta terapia tiene un riesgo elevado de transmisión de infecciones por patógenos como el virus de la hepatitis C, VIH, entre otros, por lo cual se empezaron a producir factor VIII y IX de forma recombinante pero el inconveniente de su administración regular por vía intravenosa junto al desarrollo de inhibidores en cerca del 30% de los pacientes con hemofilia A grave, ha obligado a la búsqueda de alternativas terapéuticas como productos de semivida extendida, anticuerpos biespecíficos que promueven la hemostasia, la terapia no sustitutiva y la terapia génica. 

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Factores de coagulación de semivida extendida: estos tienen la finalidad de reducir la frecuencia de administración y aparición de hemorragias. Para ello se han desarrollado productos que permiten espaciar el tratamiento cada 3-5 días en hemofilia A o cada 7-10 días para hemofilia B. En el siguiente cuadro se resumen los fármacos utilizados en la actualidad: 

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Agentes no sustitutivos que aumentan la hemostasia: Tras las restricciones impuestas por la vía de administración y el potencial desarrollo de inhibidores han sido la base para el desarrollo de terapias no sustitutivas en hemofilia. Emicizumab (Hemblibra, Roche) es un anticuerpo monoclonal humanizado modificado (IgG4), con una estructura de anticuerpo biespecífico, que une el factor IX activado y el factor X para restaurar la función del factor VIII activado deficiente, necesario para la correcta hemostasia. Su semivida es de 30 días y se administra por vía subcutánea, lo que lo convierte en una atractiva opción terapéutica. 

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Tratamiento no sustitutivo a través del bloqueo los inhibidores: Recientemente, en el tratamiento de la hemofilia consiste en restaurar dicho balance hemostático mediante la reducción de los anticoagulantes naturales, con la finalidad de promover la generación de trombina. Fitusiran (Alnylam, Sanofi) es un RNA de interferencia que bloquea la síntesis hepática de antitrombina, el inhibidor natural de la trombina, lo que favorece la generación de cantidades suficientes de esta enzima para promover la coagulación. 

Terapia génica: El objetivo terapéutico de la terapia génica es conseguir la curación de la hemofilia A y B mediante la restauración de los niveles circulantes de los factores VIII y IX. Ambas entidades son candidatos ideales para esta terapia, por representar enfermedades monogénicas que pueden ser tratadas eficazmente con una copia de estos genes. La principal estrategia es la transferencia hepática de los genes F8 y F9 mediante el empleo de vectores adenovirales. Los ensayos clínicos en fases 1 y 2 en hemofilia A demuestran que se mantiene una expresión estable, con niveles superiores al 10% y duradera (>6 años) del factor en la mayoría de pacientes tratados, manteniendo un buen control de la hemofilia. En el caso de la hemofilia B, los vectores adenovirales se combinan con la variante protrombótica factor IX y los estudios, en fase III, han mostrado una elevación mantenida del factor por encima del 36%. 

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A pesar de los resultados promisorios de la terapia génica, existen una serie de limitaciones importantes: 

1. Existencia de anticuerpos preexistentes contra los vectores adenovirales. 
2. Toxicidad hepática asociada a mecanismos in 
3. Genotoxicidad.
4. Durabilidad
5. Costo elevado. 

Indiscutiblemente, el futuro del tratamiento de esta enfermedad está enfocado en la terapia génica que, si bien no está exenta de complicaciones, ha demostrado un efecto duradero en cuanto a incrementar los niveles del factor deficiente y reducir o eliminar los síntomas hemorrágicos. 

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Referencias:

1. White GC, Rosendaal F, Aledort LM, Luscher JM, Rotschild C, Ingerslev J. for the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Definitions in hemophilia. Recommendation of the Scientific Subcommittee on factor VIII and factor IX. Thromb Haemost. 2001; 85: 560.
2. Martínez-Sanchez, et al. Hemophilia: Diagnostic and Therapeutic Approach. A Literature Review. Rev. Fac. Nac. Salud Pública 36; 2: 1-9.
3. Mancuso ME, et al. The changing treatment landscape in hemophilia: From standard half-life clotting factor concentrates to gene editing. Lancet. 2021; 397: 630–40
4. Paramo, J. Tratamiento de la hemofilia: de la terapia sustitutiva a la terapia génica. Med Clin (Barc). ver aquí
5. Hassan, et al. Breakthrough bleeding episodes in pediatric severe hemophilia a patients with and without inhibitors receiving emicizumab prophylaxis: a single-center retrospective review. Pediatr Hematol Oncol. 2022 Feb 16;1-9.
6. Hoffman M. Thrombosis and novel hemophilia therapies: the fine line between clotting and bleeding. Blood Adv. 2021; 28 (5): 3736.