Las enfermedades huérfanas representan un grupo altamente heterogéneo de patologías que pueden afectar a cualquier órgano e involucran un amplio rango de características clínicas que influyen en su severidad. Hasta la fecha, cerca de 8000 enfermedades raras han sido identificadas y la mayoría de ellas tienen un origen genético. 

En Colombia, una enfermedad huérfana o rara es aquella crónicamente debilitante, grave, que amenaza la vida y con una prevalencia menor de 1 por cada 5000 personas. Según la resolución 5265 de 2018, en Colombia actualmente están listadas 2198 enfermedades huérfanas. 

Al hacer un análisis retrospectivo del comportamiento de estas patologías en la última década en nuestro país, en 2013, cuando se mostraron los resultados del censo de la cuenta de alto costo, se conoció que 13168 colombianos presentaban una enfermedad huérfana, siendo el déficit congénito del factor VIII la enfermedad que tuvo más registros (1117 casos nuevos). Tres años después, es decir, en el 2016, Colombia empezó a realizar la vigilancia de estas patologías a través del Sistema Nacional de Vigilancia en Salud Pública lo cual dio inicio a la notificación de casos y a la depuración de bases de datos para verificar el diagnóstico, el cual se realiza por clínica o por laboratorio. 

Los casos de enfermedades huérfanas – raras, notificados desde 2016, se relacionan en la siguiente gráfica: 

Pero, ¿cuáles son las enfermedades huérfanas más “comunes” en Colombia?, según el último boletín del periodo epidemiológico XIII del 2021 emitido por el Instituto Nacional de Salud, de los 12818 casos reportados el 57.3% se presentó en mujeres, mientras que el 42.7% fue en hombres. La distribución de dichos casos fue la siguiente:  

Dentro de las enfermedades del sistema nervioso central, las más comunes son esclerosis múltiple, enfermedad de Von Willebrand, síndrome de Guillain-Barré y el déficit congénito de factor VIII.  

Con respecto a la distribución geográfica de dichos casos, el Valle del Cauca, Antioquía, Santander y Bogotá son las zonas en donde más enfermedades huérfanas son notificadas, sin embargo, hay un dato que llama bastante la atención: ¡solamente el 36.9% de los casos fue confirmado por el laboratorio!

Es indiscutible que la secuenciación de nueva generación (del inglés, Next Generation Sequencing - NGS) se ha convertido en una herramienta fundamental en el laboratorio clínico para el diagnóstico de enfermedades genéticas. Básicamente, con NGS se utilizan tres aproximaciones:

1. Paneles dirigidos: comprenden un número definido de genes enfocados en un grupo determinado de patologías. Se obtiene mayor profundidad que la secuenciación del exoma (WES) y genoma completo (WGS). La interpretación y análisis de datos es más “sencilla” y se disminuye la probabilidad de hallazgos incidentales. 
2. Secuenciación del Exoma Completo (WES): permite el análisis de las regiones codificantes del genoma, que comprende el 1-2% de todo el genoma, en donde se encuentran cerca del 95% de las mutaciones asociadas a patologías. El análisis bioinformático es mucho más demandante y, al igual que en los paneles dirigidos, se requiere realizar una correlación de las variantes encontradas con el fenotipo del paciente. 
3. Secuenciación del genoma completo (WGS): esta metodología tiene el potencial de analizar un mayor rango de variantes genéticas en regiones codificantes y no codificantes del genoma. Este estudio se suele solicitar en pacientes con fenotipos heterogéneos, muy complejos y cuando las otras dos aproximaciones no dan resultados concluyentes. 

Sin embargo, la implementación de NGS en el laboratorio también trae consigo nuevos desafíos para el personal clínico y los pacientes, por ejemplo, los hallazgos incidentales y la interpretación de las variantes de significado incierto (VUS). Los hallazgos incidentales pueden indicar que un paciente está en riesgo de padecer una enfermedad, la cual no es el motivo actual del fenotipo del paciente, pero también permite una intervención clínica mucho más oportuna. Por otro lado, las VUS son un desafío continuo para los médicos, especialmente para aquellos que no son genetistas, pues, teniendo en cuenta la gran cantidad de datos generados por NGS, la determinación de la significancia clínica de una variante no siempre es posible ya que debe cumplir ciertos criterios que están definidos por las guías de la ACMG. Por esta razón, la decisión de reportar o no una VUS debe hacerse tras un exhaustivo análisis de la historia clínica del paciente. Idealmente, se debe hacer un seguimiento a estas variantes para revisar si han cambiado su clasificación a patológica, posiblemente patológica o si por el contrario fue designada como una variante benigna. Esto sin duda, tiene un impacto en el manejo del paciente.

El siguiente esquema muestra la clasificación actual de variantes genéticas según las guías de la ACMG: 

Hoy en día, la implementación de herramientas o programas bioinformáticos para la clasificación e interpretación de dichas variantes es absolutamente necesario en los laboratorios que hacen este tipo de diagnósticos, dado que permiten realizar dichos análisis de una forma más rápida, eficiente y con altos estándares de calidad. En este sentido, la alianza estratégica de Quimiolab con Euformatics pretende agilizar el diagnóstico de desórdenes genéticos, incluyendo las enfermedades huérfanas, para mejorar la oportunidad de las intervenciones clínicas en nuestros pacientes colombianos.

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Referencias:

1. Santillan-Garzon, et al., Molecular diagnosis of genetic diseases: from genetic to genomic diagnosis using Next Generation Sequencing. Revista Medica Clinica Las Condes. 2015; 26: 458-469

2. Ministerio de Salud y Protección Social. Enfermedades huérfanas. Ver fuente. Consultado el 26 de febrero del 2022. 

3. Instituto Nacional de Salud. Informe de Evento: Enfermedades huérfanas – raras en Colombia, periodo epidemiológico XIII de 2021.

Ver fuente. Consultado el 26 de febrero del 2022.

4. Mateus, et al. A first description of the Colombian national registry for rare diseases. BMC Res Notes 2017; 10: 514.

5. Vinkšel, et al., Improving diagnostics of rare genetic diseases with NGS approaches. Journal of Community Genetics 2021; 12: 247-256.

6. Richards, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015; 17: 405-424.

7. Sullivan K. The scary world of variants of uncertain significance (VUS): A hitchhiker’s guide to interpretation. 2021; 147: 492-494.

8. Brnich et al. Quantifying the potential of functional evidence to reclassify variants of uncertain significance in the categorical and bayesian interpretation frameworks. Hum Mutat. 2018; 11: 1531-1541. 

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Realizado por: 

Christian David Barreto Vargas, Bact. PhD. 

Laura Natalia Gaviria Gomez, Micr. MSc.

Javier Ardila Molano, Biol. MSc. 

Sofia Moscoso Velosa, Bact. Esp.